Directives du NCCN sur le cancer de la prostate : un focus sur la chimiothérapie, l’immunothérapie et la thérapie ciblée dans le cancer de la prostate avancé – Approches chimiothérapeutiques

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Christophe Wallis : Bonjour et merci de vous joindre à nous pour cette discussion UroToday sur les directives de pratique clinique du NCCN en oncologie, avec un accent particulier sur les directives sur le cancer de la prostate publiées en février 2021. Je suis Chris Wallis, professeur adjoint à la division d’urologie de L’Université de Toronto. Je suis accompagné aujourd’hui de Zach Klaassen, professeur adjoint à la division d’urologie du Medical College of Georgia.

Aujourd’hui, nous discutons du chapitre intitulé Chimiothérapie, immunothérapie et thérapie ciblée dans le cancer avancé de la prostate. Il s’agit de la première partie de ce sujet, et nous en discuterons plus en détail dans la deuxième partie.

Pour les patients atteints de CPRCm avec ou sans symptômes, il existe maintenant une variété d’options de traitement. Et vous pouvez voir ici, le tableau des directives du NCCN, la stratification selon les lignes de thérapie antérieures. Nous allons parcourir chacun d’eux à tour de rôle.

Dans ce contexte, nous pouvons examiner six approches thérapeutiques, dont la chimiothérapie, l’immunothérapie et les thérapies ciblées. Et dans cet exposé, nous allons nous concentrer sur les trois premiers ici, sur les approches chimiothérapeutiques.

Le premier d’entre eux est donc le docétaxel. Le docétaxel dans le mCRPC a été introduit pour la première fois dans notre pratique sur la base de l’essai TAX-327. Il s’agit d’une étude à trois bras portant sur deux schémas posologiques différents de docétaxel, par rapport à la mitoxantrone, avec de la prednisone pour tous les patients. Et vous pouvez voir ici sur la courbe de Kaplan-Meier dans le [inaudible 00:01:34] Publication d’un journal séminal de la Nouvelle-Angleterre, selon laquelle nous obtenons une amélioration de la survie globale pour les hommes recevant du docétaxel toutes les trois semaines. Et par rapport à la mitoxantrone, la variation de la survie globale à la médiane était d’environ deux mois et demi.

Des résultats similaires ont été observés dans l’essai SWOG 9916, qui comparait le docétaxel et l’estramustine à la mitoxantrone et à la prednisone. Et ainsi, sur cette base, le docétaxel est devenu le premier traitement de prolongation de la vie approuvé dans le mCRPC.

L’approche standard sur la base de TAX-327 est de doser toutes les trois semaines. Cependant, une approche alternative est l’administration toutes les deux semaines, et dans les données de phase II, cette approche diminue le taux de neutropénie fébrile et peut en fait améliorer la survie globale. Cela est donc également recommandé dans le contexte des directives du NCCN. Et pour les patients qui reçoivent du docétaxel dans le cadre du mCRPC, les résultats sont meilleurs s’ils peuvent recevoir au moins huit cycles de traitement. Et le docétaxel est désormais considéré comme le traitement de stade principal pour les patients présentant une maladie symptomatique, mais peut également être envisagé chez les patients asymptomatiques qui présentent soit une progression clinique rapide, soit des métastases viscérales, ce qui suggère le bénéfice préférentiel d’un régime chimiothérapeutique. En conséquence, le docétaxel est une option thérapeutique privilégiée de catégorie un, aussi bien en première intention qu’en deuxième intention, après et pendant l’inhibition de l’accès. De plus, il convient de noter que le panel pense que le docétaxel peut être administré en deuxième intention dans le mCRPC s’il a déjà été administré dans le mCSPC. Et nous discuterons des données pour mCSPC à venir.

Et donc il y a trois essais pertinents, dont deux forment la base des recommandations du NCCN soutenant le docétaxel.

Et donc le premier dont nous discuterons ici est l’essai CHAARTED dirigé par le Dr Sweeney. Il s’agissait donc d’un essai contrôlé randomisé, avec un peu moins de 800 hommes atteints de CPRCm, randomisés pour recevoir ADT plus docétaxel, ou ADT seul. Et vous pouvez voir que dans l’analyse principale, la survie globale a été améliorée pour les hommes qui ont reçu l’ADT plus le docétaxel, avec un bénéfice médian de survie globale de plus d’un an, soit environ 14 mois.

Cependant, lorsque nous examinons à la fois l’analyse initiale et le suivi avec une durée d’observation plus longue, nous voyons une stratification en fonction de la charge de morbidité. Ainsi, au sein de CHAARTED, la maladie à haut volume est définie comme quatre métastases osseuses ou plus, dont au moins une est située en dehors du bassin ou de la colonne vertébrale, ou métastase viscérale. Et dans le cas d’une maladie à haut volume, nous constatons à la fois au début et avec un suivi prolongé, qu’il y a un avantage de survie au docétaxel. Cependant, chez les patients atteints d’une maladie à faible volume, le bénéfice est moins clair. Et avec un suivi plus long, les courbes de survie se croisent.

Nous pouvons maintenant passer à STAMPEDE, dont la plupart savent qu’il s’agit d’un essai contrôlé randomisé à plusieurs étapes et à plusieurs bras au Royaume-Uni, qui évalue une variété de nouvelles approches de traitement, en conjonction avec ADT, pour les hommes atteints d’une maladie avancée. Notamment, cette étude inclut également des patients atteints de N1 et d’une maladie localisée à haut risque, en plus d’une maladie métastatique sensible à la castration. Et donc, dans la conception de l’étude évaluant le docétaxel, il s’agit d’une étude à quatre bras avec la norme de soins étant l’ADT seul, et d’autres bras comprenant le docétaxel, l’acide zolédronique ou la combinaison de ceux-ci. La comparaison du docétaxel montre ici un avantage de survie globale à l’utilisation du docétaxel avec un rapport de risque de 0,78, ce qui est statistiquement significatif.

Le panel du NCCN souligne spécifiquement que, bien que l’approbation du docétaxel inclue tous les volumes de maladie, le bénéfice est moins certain chez les hommes atteints de maladie à faible volume. Et donc vous pouvez le voir à partir du suivi à plus long terme, CHAARTED à gauche, de l’essai GETUG-AFU 15, qui était globalement négatif, et postulé comme tel, sur la base d’un volume global de maladie plus faible chez patients inclus, ainsi qu’un suivi plus long de l’essai GETUG-AFU 15, à l’extrême droite de l’écran.

Le docétaxel a également été évalué dans les maladies localisées à haut risque. Et ici, nous pouvons voir deux essais, l’un du groupe GETUG en France et l’autre du RTOG aux États-Unis, évaluant le rôle de l’ajout de docétaxel à la radiothérapie externe et à l’ADT. Ainsi, dans l’essai GETUG, la survie sans rechute à huit ans a été significativement améliorée. Alors que, dans l’essai RTOG, la survie globale à quatre ans a été améliorée. Malgré ces données, le panel des directives du NCCN ne recommande pas l’ajout de docétaxel à l’ADT dans le cancer de la prostate à haut risque.

Nous allons maintenant passer à la discussion sur le cabazitaxel, et. à ce stade, je vais le remettre à Zach.

Zachary Klaassen : Merci, Chris. L’évaluation du cabazitaxel commence donc par l’étude TROPIC, qui était une étude randomisant les patients atteints de CPRCm progressant sous docétaxel, à leur mitoxantrone plus prednisone, versus cabazitaxel plus prednisone. Et ces patients ont été stratifiés par statut de performance ECOG, ainsi que par maladie mesurable ou non mesurable. Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie globale, et les critères d’évaluation secondaires clés sont la survie sans progression, le taux de réponse et la sécurité.

Vous pouvez voir ici à droite, dans la moitié supérieure de ce panneau, la courbe de survie globale de Kaplan-Meier, en faveur du cabazitaxel, avec un risque relatif de 0,70 et un intervalle de confiance à 95 % de 0,59 à 0,83. Et encore une fois, vous pouvez voir un avantage pour le cabazitaxel avec une survie sans progression, avec un rapport de risque de 0,74 et un intervalle de confiance à 95 % de 0,64 à 0,68.

Il est à noter dans cet essai que l’amélioration de la survie globale a été mise en balance avec une toxicité plus élevée dans le groupe cabazitaxel. Nous avons trouvé qu’il y avait une mort toxique dans 4,9% du cabazitaxel, contre 1,9% dans le groupe mitoxantrone. Ainsi qu’un taux plus élevé de neutropénie fébrile, à 7,5% contre 1,3%. Il y avait également des taux plus élevés de diarrhée sévère, de fatigue, de nausées, de vomissements, d’anémie et de thrombocytopénie dans le groupe cabazitaxel. Fait intéressant, dans l’analyse post-hoc, il a été suggéré que la neutropénie de grade 3+ était associée à une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale.

La deuxième étude concernant le cabazitaxel était l’étude PROSELICA. Il s’agissait d’un essai portant sur des patients atteints de CPRCm progressant pendant et après le traitement avec un schéma thérapeutique à base de docétaxel, parmi 1 200 patients randomisés pour recevoir le cabazitaxel à 20 milligrammes par mètre carré, plus prednisone, versus cabazitaxel à 25 milligrammes par mètre carré plus prednisone. Et cela a essentiellement montré qu’une dose plus faible de cabazitaxel 20 n’était pas inférieure au cabazitaxel 25, avec une survie globale médiane de 13,4 mois contre 14,5 mois. Et surtout, cela a été associé à une toxicité plus faible. Fondamentalement, cet essai suggérait que le cabazitaxel 20, toutes les trois semaines, plus ou moins le facteur de croissance, était la norme de soins. Et le cabazitaxel 25, toutes les trois semaines, peut être envisagé chez les hommes sains qui souhaiteraient être plus agressifs dans leur traitement.

Le prochain essai sur le cabazitaxel dans l’état du mCRPC est l’essai FIRSTANA, qui a examiné des patients naïfs de chimiothérapie au mCRPC. Cet essai a évalué l’éligibilité de 1 510 patients, et a finalement attribué au hasard 1 168 au cabazitaxel 20, au cabazitaxel 25 ou au docétaxel 75. En gros, en regardant trois bras de chimiothérapie, vous pouvez voir ici à droite, la courbe de survie globale de Kaplan-Meier. En examinant les rapports de risque, cabazitaxel 20 par rapport au docétaxel, aucune différence, un rapport de risque de 1,01, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,85 à 1,20. Et encore, avec le cabazitaxel 25, versus docétaxel, un hazard ratio de 0,97, et un intervalle de confiance à 95 % de 0,82 à 1,16. Ainsi, le cabazitaxel, en particulier le cabazitaxel 20 milligrammes par mètre carré, présentait un taux plus faible de neuropathie sensorielle périphérique. Et l’étude suggère que cela pourrait être offert à ceux qui ne sont pas candidats à un traitement par docétaxel.

L’essai CARD a été publié en 2019 dans le New England Journal of Medicine. Et cela a examiné les patients atteints de CPRCm qui ont été précédemment traités avec plus ou égal à trois cycles de docétaxel, et la progression de la maladie après moins ou égale à 12 mois sur l’abiratérone ou l’enzalutamide, en regardant 255 patients qui ont été randomisés pour recevoir le cabazitaxel plus la prednisone, également. Et puis également randomisés pour recevoir l’enzalutamide ou l’abiratérone plus la prednisone.

En regardant les critères d’évaluation clés de cette étude, à gauche se trouve la survie sans progression basée sur l’imagerie, qui a profité au cabazitaxel par rapport aux inhibiteurs ciblés de signalisation des récepteurs androgènes, avec un rapport de risque de 0,54 et un intervalle de confiance à 95 % de 0,40 à 0,73. Et la survie globale a également bénéficié au cabazitaxel, avec un rapport de risque de 0,64 et un intervalle de confiance à 95 % de 0,46 à 0,89.

Ainsi, le résumé du cabazitaxel pour le mCRPC a été approuvé chez les patients atteints de mCRPC qui ont déjà reçu du docétaxel en juin 2010. Le comité des directives du NCCN le recommande comme recommandation de catégorie 1, que le cabazitaxel soit utilisé comme traitement de deuxième intention dans le mCRPC symptomatique, après progression sous docétaxel. . Et surtout, cela devrait être administré avec des stéroïdes, et les directives concernant les facteurs de croissance prophylactiques devraient également être suivies.

Passons brièvement à la mitoxantrone. Ceci a été évalué dans deux essais dans la population mCRPC. Malheureusement, il n’y avait aucune preuve d’avantage de survie. Elle a été associée à des réponses palliatives et à une amélioration de la qualité de vie. Et les directives recommandent qu’il puisse être utilisé pour les soins palliatifs chez les patients symptomatiques atteints de CPRCm, qui ne peuvent tolérer d’autres thérapies.

Donc, pour résumer cette première partie de la discussion sur les directives du NCCN, examinant le traitement avancé, en particulier pour la chimiothérapie dans le cancer de la prostate métastatique, pour le docétaxel dans le cadre du mCRPC, il s’agit d’une option privilégiée de catégorie un chez les patients de première et de deuxième ligne. . Pour le cancer de la prostate métastatique sensible à la castration, il s’agit d’une option privilégiée de catégorie 1, bien que le bénéfice soit moins clair chez les patients à faible volume.

Comme Chris l’a mentionné, pour les maladies localisées à haut risque, le docétaxel n’est actuellement pas recommandé.

Pour le cabazitaxel, dans le cadre du CPRCm, il s’agit d’une option de catégorie 1 pour les patients présentant une maladie symptomatique après le docétaxel. Et il peut être proposé en première intention pour ceux qui ne sont pas éligibles au docétaxel. Comme nous en avons discuté dans les diapositives précédentes, la dose de C20 est préférée, en raison de sa toxicité plus faible. Bien que la dose de C25 puisse être envisagée pour les hommes en meilleure santé.

Et enfin, la mitoxantrone dans le cadre du mCRPC peut être utilisée pour les soins palliatifs et ceux qui ne tolèrent pas d’autres thérapies.

Merci beaucoup, et nous espérons que vous avez apprécié cette discussion du UroToday Journal Club sur les directives du NCCN sur le cancer de la prostate.


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